近日,，中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心學科帶頭人匡銘教授團隊在肝癌消融后復發(fā)的機制研究取得重要進展,。該研究成果在消化系統(tǒng)疾病國際著名學術期刊Hepatology上發(fā)表，文章題目為“Eliminating METTL1-mediated accumulation of PMN-MDSCs prevents HCC recurrence after radiofrequency ablation”,。該研究成果為研發(fā)預防和治療肝癌消融后復發(fā)的藥物提供新的思路,。

?

?

射頻消融（Radiofrequency ablation, RFA）是廣泛應用于早期肝癌的根治性治療方法，通過引起腫瘤區(qū)域局部高熱,，直接導致腫瘤細胞發(fā)生凝固性變性和壞死,，達到良好的治療效果。但是,，和其他根治性治療方式一樣,，RFA治療后的高復發(fā)率是治愈肝癌的一大挑戰(zhàn)。通常,，對于體積較大,、邊界不規(guī)則的腫瘤或存在影像不能檢測到的微轉移灶時，RFA 治療難以覆蓋所有腫瘤細胞達到根治,，容易發(fā)生不全消融（insufficient RFA, iRFA）,，導致肝癌復發(fā)。有效控制 iRFA 對腫瘤產(chǎn)生的不良影響是提高RFA 治療效果、減少復發(fā)的關鍵,。

研究發(fā)現(xiàn),，與消融前腫瘤組織相比，消融后復發(fā)的腫瘤組織中甲基化轉移酶1（METTL1）的表達顯著升高,。同時,，腫瘤組織中發(fā)揮免疫抑制作用的PMN-MDSC浸潤增多而抗腫瘤免疫的CD8⁺T細胞浸潤減少。

METTL1是tRNA的m⁷G修飾酶,，通過影響基因的翻譯,，調控腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。在體外細胞模型中,，模擬不全消融后進行RNC-seq發(fā)現(xiàn),，熱應激后TGF-β通路顯著激活。研究人員分析該通路中基因的翻譯倍數(shù)變化以及m⁷G tRNA密碼子頻率后發(fā)現(xiàn),，TGF-β2是METTL1的重要下游靶點,，并且能夠誘導PMN-MDSC的擴增。

隨后,，在小鼠不全消融模型中,，研究人員觀察到不全消融后，腫瘤進展加速,。通過腫瘤組織單細胞測序,、流式細胞術分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比,，不全消融后METTL1表達顯著升高,，PMN-MDSC浸潤增多而CD8⁺T細胞顯著減少。利用METTL1肝特異性敲除小鼠和METTL1過表達小鼠模型進一步驗證了METTL1在塑造腫瘤免疫抑制微環(huán)境的作用,。

在小鼠腫瘤細胞中敲除Mettl1或者Tgfβ2,，使用Ly6G中和抗體或TGF-β通路抑制劑均能顯著抑制不全消融后殘余肝癌進展，并改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境,。該研究結果為以METTL1-TGF-β2-PMN-MDSC軸為靶點開發(fā)藥物減少肝癌消融后復發(fā)提供了重要的新思路,。

?

圖：不全消融促進METTL1介導的TGF-β2翻譯，使得腫瘤中PMN-MDSC增多而CD8⁺T細胞減少,。阻斷METTL1-?TGF-β2-PMN-MDSC軸,，有效抑制不全消融后殘留肝癌進展。

? ? ? ? 中山大學附屬第一醫(yī)院匡銘教授團隊的特聘副研究員曾雪貞是該論文的第一作者,，匡銘教授團隊在讀博士生廖冠睿和消化內(nèi)科在讀碩士生黎淑敏是共同第一作者,，匡銘教授是最后通訊作者，精準研究院引進人才王驥教授是共同通訊作者,。

論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32585

?

?

（來源：肝膽胰外科中心）