近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心學(xué)科帶頭人匡銘教授團(tuán)隊在肝癌消融后復(fù)發(fā)的機(jī)制研究取得重要進(jìn)展,。該研究成果在消化系統(tǒng)疾病國際著名學(xué)術(shù)期刊Hepatology上發(fā)表，文章題目為“Eliminating METTL1-mediated accumulation of PMN-MDSCs prevents HCC recurrence after radiofrequency ablation”,。該研究成果為研發(fā)預(yù)防和治療肝癌消融后復(fù)發(fā)的藥物提供新的思路,。

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射頻消融（Radiofrequency ablation, RFA）是廣泛應(yīng)用于早期肝癌的根治性治療方法,，通過引起腫瘤區(qū)域局部高熱，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凝固性變性和壞死,，達(dá)到良好的治療效果,。但是，和其他根治性治療方式一樣,，RFA治療后的高復(fù)發(fā)率是治愈肝癌的一大挑戰(zhàn),。通常，對于體積較大,、邊界不規(guī)則的腫瘤或存在影像不能檢測到的微轉(zhuǎn)移灶時,，RFA 治療難以覆蓋所有腫瘤細(xì)胞達(dá)到根治，容易發(fā)生不全消融（insufficient RFA, iRFA）,，導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā),。有效控制 iRFA 對腫瘤產(chǎn)生的不良影響是提高RFA 治療效果、減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵,。

研究發(fā)現(xiàn),，與消融前腫瘤組織相比，消融后復(fù)發(fā)的腫瘤組織中甲基化轉(zhuǎn)移酶1（METTL1）的表達(dá)顯著升高,。同時,，腫瘤組織中發(fā)揮免疫抑制作用的PMN-MDSC浸潤增多而抗腫瘤免疫的CD8⁺T細(xì)胞浸潤減少。

METTL1是tRNA的m⁷G修飾酶,，通過影響基因的翻譯，調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,。在體外細(xì)胞模型中,，模擬不全消融后進(jìn)行RNC-seq發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激后TGF-β通路顯著激活,。研究人員分析該通路中基因的翻譯倍數(shù)變化以及m⁷G tRNA密碼子頻率后發(fā)現(xiàn),，TGF-β2是METTL1的重要下游靶點(diǎn)，并且能夠誘導(dǎo)PMN-MDSC的擴(kuò)增,。

隨后,，在小鼠不全消融模型中，研究人員觀察到不全消融后,，腫瘤進(jìn)展加速,。通過腫瘤組織單細(xì)胞測序、流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn),，與對照組相比,，不全消融后METTL1表達(dá)顯著升高，PMN-MDSC浸潤增多而CD8⁺T細(xì)胞顯著減少,。利用METTL1肝特異性敲除小鼠和METTL1過表達(dá)小鼠模型進(jìn)一步驗證了METTL1在塑造腫瘤免疫抑制微環(huán)境的作用,。

在小鼠腫瘤細(xì)胞中敲除Mettl1或者Tgfβ2，使用Ly6G中和抗體或TGF-β通路抑制劑均能顯著抑制不全消融后殘余肝癌進(jìn)展，并改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境,。該研究結(jié)果為以METTL1-TGF-β2-PMN-MDSC軸為靶點(diǎn)開發(fā)藥物減少肝癌消融后復(fù)發(fā)提供了重要的新思路,。

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圖：不全消融促進(jìn)METTL1介導(dǎo)的TGF-β2翻譯，使得腫瘤中PMN-MDSC增多而CD8⁺T細(xì)胞減少,。阻斷METTL1-?TGF-β2-PMN-MDSC軸,，有效抑制不全消融后殘留肝癌進(jìn)展。

? ? ? ? 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院匡銘教授團(tuán)隊的特聘副研究員曾雪貞是該論文的第一作者,，匡銘教授團(tuán)隊在讀博士生廖冠睿和消化內(nèi)科在讀碩士生黎淑敏是共同第一作者,，匡銘教授是最后通訊作者，精準(zhǔn)研究院引進(jìn)人才王驥教授是共同通訊作者,。

論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32585

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（來源：肝膽胰外科中心）